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zliming2004的博客

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PD1抗体会比PDL1抗体有更严重的副作用吗  

2018-02-10 12:07:54|  分类: 默认分类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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PD1通路目前有三个组成部分:受体PD1、配体PDL1PDL2。目前,针对该通路的已上市和将要上市的抗体有针对PD1的,有针对PDL1的,但是没有针对PDL2的,为什么呢?
针对PD1的和针对PDL1的哪个副作用会更小呢?这一切可能跟默默无闻的PDL2有关系。
先说说表达,表达PDL1的细胞很多,包括跟T/B等免疫细胞和很多其他的组织的细胞,部分癌细胞会高表达PDL1,这也是使用PD1PDL1的抗体的基础;PDL2的表达谱很窄,肿瘤中PDL2的高表达也很少报道,这应该是为什么没有人用PDL2抗体抗肿瘤的主要原因。但是,PDL2会在DC细胞和macrophage上诱导表达,尤其是在肺部的DC上表达,有研究表明PDL2在诱导肺部免疫耐受中起着很重要的作用:

PD1抗体会比PDL1抗体有更严重的副作用吗 - zliming2004 - zliming2004的博客

 

第一处图片

这是2010年发表在《Mucosal Immunol》上关于PDL2在肺部气道炎症(airway inflammation)的研究结果,比较了PDL1PDL2敲除的小鼠诱发AHR(免疫相关的肺炎模型,或者呼吸道过敏)的不同,很明显的看到跟正常小鼠比较,PDL2敲除的小鼠AHR更严重而PDL1敲除的小鼠AHR更弱,这说明了PDL1PDL2可能在肺部免疫耐受中有不同的作用。
                                                                                                 第二处图片
这是2004JI的文章,比较了使用PDL1PDL2 blocking的抗体在小鼠肺炎模型中的作用,跟PDL2敲除的小鼠的表型一致,很明显的能看到用了PDL2的抗体肺炎加剧了,使用PDL1的抗体差异不大。

这两篇文章说明了PDL2可能在肺部免疫耐受中起着保护作用。基因敲除或是用抗体封闭PDL2通路都会引起小鼠肺炎的加重。另外,PDL1在这里起多大的作用还不好下结论,因为第一张图里PDL1敲除的小鼠肺炎减轻了(这个不太能理解,机制可能很复杂),但是第二张图使用PDL1抗体的时候差异确大。
PDL2和肺炎的关系跟患者使用PD1通路的抗体的副作用有关系吗? 看一组数据:

 第三处图片

这是《新英格兰医学杂志》发表的关于使用默克的PD1抗体治疗非小细胞肺癌的临床副作用的结果,495位患者有18位产生肺炎,9位属于3-5级的肺炎,其中还有一位比较严重而去世。

第四处图片
这是《Nature》发表的关于罗氏的PDL1的抗体3280A的副作用截图,显示在175位患者(53位非小细胞肺癌)中没有3-5级肺炎副作用的产生。
这两个临床试验的结果不太具有可比性,我们也只是给患者提个醒,PD1的抗体具有理论上比PDL1更容易导致肺炎的副作用的可能。(只是提醒,不构成任何用药建议,尤其请之前就有肺部自身免疫性炎症的患者注意,最好多咨询主治医生,评估使用PD1抗体之后对肺炎的影响)。
下面就来解释一下为什么!
PD1抗体,不管是默克的还是BMS的,都会同时阻断PD1PDL1以及PDL2的结合:阻断和PDL1的结合会释放PD1通路对T细胞的抑制,增加抗肿瘤的效果,这是我们想看到的效果;阻断PDL2的结合,可能会引起更严重的肺炎(机制太复杂,只看表型),这跟敲除PDL2或是在小鼠中使用PDL2会是一个表型,肺炎加重。

PDL1抗体的靶点是PDL1,能阻断PD1PDL1的结合,但是理论上不会影响PDL2PD1的结合,所以使用PDL1抗体理论上还会保持PDL2介导的免疫耐受对机体的保护。小鼠的PDL1基因敲除的数据和使用PDL1抗体的数据也表明至少不会加剧免疫性肺炎,还可能会降低。

关于PDL2的研究比较冷门,这些数据也是比较老的,至于PDL2在肝脏、肠道会不会也有跟肺部一样的作用我们不得而知,如果有,也是可能会有同样效果的。
PS:此文纯属理论猜想,供大家参考。理论来源是小鼠的试验数据,但是小鼠和人的差异很大,在动物试验中ctla4的效果比pd1好,副作用也少,所以首先选了ctla4,但是人里面正好反过来了;还有就是这两个临床数据的副作用比较,患者标准和用药剂量等等都不具有特别科学的对比,这里只是提醒。还有,鉴于PD1通路跟免疫耐受、移植排斥的相关性,再次特提醒自身免疫病和移植患者使用PD1通路抗体之前仔细询问医生。


参考文献
1 Akbari O1, et al. PD-L1 and PD-L2 modulate airway inflammation and iNKT-cell-dependentairway hyperreactivity in opposing directions. Mucosal Immunol. 2010 Jan;3(1):81-91
2 Matsumoto K, et al. B7-DC regulates asthmatic response by an IFN-gamma-dependentmechanism. J Immunol.2004 Feb 15;172(4):2530-41
3 Edward B. Garon. Pembrolizumab for theTreatment of Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015 Apr 19
4 Herbst RS, et al. Predictive correlates ofresponse to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients. Nature.2014 Nov 27;515(7528):563-7
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