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zliming2004的博客

新药研发与药物合成

 
 
 

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Corvus制药研发管线及抗肿瘤药物CPI-444  

2018-01-26 12:23:31|  分类: 默认分类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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一、Corvus制药公司简介

1.1 制药研发管线

Corvus制药是一家临床阶段的生物制药公司,专注于发展靶向免疫系统的新型癌症药物。目前正在开发新的检查点抑制剂和免疫肿瘤治疗,该公司项目中有3个候选药物设计用于肿瘤微环境中抑制腺苷或通过肿瘤阻断腺苷产生,从而实现破环肿瘤逃过免疫系统攻击的能力。4个项目最终目的是开发出能调节T细胞激活和分化的候选产品。各项目的具体研发进度及情况介绍如下图1和表1。

1.2 cpi-144结构信息

关于cpi-144的结构信息披露较少,根据cpi-144的前期名称V81444进行检索也很难发现相关结构信息,部分文献资料(Structurally Enabled Discovery of Adenosine A2A Receptor Antagonists)则直接指出该药物未披露结构信息。作者经过多次、多途径检索发现一篇专利披露了V81444的相关信息,按照上述信息顺藤摸瓜找到V81444(也即cpi-144)的结构如下图(参考专利号:WO2002/055082中化合物14):

1.3 cpi-144作用机理(腺苷-肿瘤轴和抗肿瘤免疫应答)

腺苷是一种体内用于限制炎症和免疫应答的信号分子,它能在许多不同类型的肿瘤中产生并在肿瘤微环境中维持较高水平。肿瘤细胞产生腺苷的方法之一是在其表面表达高水平的CD73酶,CD73再产生腺苷,这有助于在肿瘤微环境中维持高浓度的腺苷。腺苷阻碍了免疫系统攻击肿瘤的能力,主要表现在两个方面:(1)阻断能破坏肿瘤细胞的免疫细胞活化和效能;(2)增加了能抑制免疫细胞对肿瘤细胞应答的调节T细胞(T-regs)数量。随着肿瘤细胞演化形成癌细胞,它们利用这些来逃避免疫系统的攻击,而提高自己的生存。

肿瘤产生的腺苷能与入侵免疫细胞表面上的腺苷受体相互作用,而这种被称为腺苷A2A受体也常表达于免疫系统中的一些细胞,如T细胞、NK细胞、巨噬细胞和树突状细胞。腺苷与A2A受体的结合将抑制免疫细胞攻击肿瘤的能力。一份权威的体内科学数据表明通过A2A受体靶向腺苷-肿瘤轴能促进抗肿瘤免疫应答的发生,进而导致肿瘤的消退。

二、CPI-444的临床前期研究

2.1 cpi-444在人体安全性和药代动力学数据(Vernalis公司)

cpi-444批准前,Vernalis及其合作伙伴在健康志愿者中开展了两个I期临床试验和一个在ADHD患者中开展的I b期临床试(口服剂量范围为30mg/d-300mg/d)。在健康男性志愿者中完成的两项研究,其中第一项是在41名健康志愿者中开展的单剂量递增或多剂量研究。41名受试者中,21名患者在单剂量递增和多剂量研究部分。第二项研究是一项关于受体占用率的研究,在6名受试者中使用PET成像技术检测受体占用率。第三项研究是一项随机,双盲,安慰剂对照,交叉的I b期临床试验,试验对象为28例ADHD患者,剂量为200mg/d。研究结果如下:

安全性和耐受性:研究涉及的健康志愿者中未观察到与cpi-444剂量水平相关的发病率或不良反应事件。主要毒性表现为胃刺激而产生的胃肠道疾病(如腹痛,恶心),但这些也在安慰剂组中观察到。治疗组和安慰剂组之间的胃内窥镜检测无显著性差异。未观察到剂量限制性毒性,也未有受试者经历严重不良事件,未观察到治疗相关的常规实验室安全测试变化。在第1天的1例受试者中观察到小幅和短暂性的血压升高,可能与剂量相关,但在每日给药持续14日的治疗期间却未观察到。遥测或心电图未记录到临床显著性心脏异常。基于这些研究,认为cpi-444没有任何明确的证据证明相关毒性。

人体药代动力学:cpi-444口服后迅速吸收(滞后时间小于0.5小时),在给药后4小时内(Tmax)观察到最大血浆浓度(Cmax)。血浆半衰期(T1/2)约为10小时。初步数据显示食物对cpi-444的生物利用度的影响可忽略,表明该药可施用于禁食或进食患者。

人大脑中受体占用率:Vernalis在发展cpi-444治疗帕金森病期间实施了受体占用的研究。口服给药后显示cpi-444以剂量依赖的方式结合脑中腺苷A2A受体。cpi-444似乎显示血浆浓度和脑腺苷A2A受体占用之间呈直接关系,在浓度为320ng/mL下受体占用率为50%。在一项非人类灵长类动物进行的研究中显示约15%的药物穿过血脑屏障,按血浆中cpi-444的浓度大于960ng/mL计算,则外周组织中大于90% 的A2A受体被占用。这些研究表明,每天两次给药后cpi-444的最低血浆水平达到100 mg,则预期外周中有90%或更高的A2A受体被占用。

2.2 Corvus Pharmaceuticals的临床前研究

Corvus公司在体外进行了cpi-444结合力和选择性的临床前研究,同时在体内外进行疗效研究。研究结果如下所述。

2.2.1 体外研究的结合力和选择性

适合A2A受体拮抗剂的候选产品,它需要强效的与A2A受体结合且不能与其他腺苷受体强效结合。这种强效和选择性的结合,将有望降低候选产品的使用剂量,并尽量减少与其它腺苷受体结合,有助于减少潜在副作用。cpi-444在体外被证明选择性结合A2A受体比结合其他腺苷受体更强烈。如下表所示,cpi-444显示结合A2A受体的亲和力(Ki)为3.5 nm,超过其它腺苷受体亚型50倍之多。基于这些结果,研究者认为在目前预期的剂量水平,cpi-444可能与A2A受体结合,但没有显著性的表现出与A1、A3或A2B受体结合,这可能使cpi-444在合理的剂量范围内具有足够的安全性和潜在疗效。

2.2.2 临床前期体外免疫功效研究

Corvus评估了cpi-444作为肿瘤免疫治疗方向发展的一系列体外研究。腺苷受体是一种G蛋白偶联受体(GPCRs),也是细胞内刺激产生环磷酸腺苷(cAMP)的信号分子。在人类T细胞的体外研究中,1?M的 cpi-444能完全抑制由5'-N-ethylcarboxamidoadenosine(NECA)刺激细胞内的cAMP产生。NECA为稳定腺苷类似物,由于它不易被天然酶降解,在美国实验室常用于代替腺苷使用。

此外Corvus在体外研究中评估cpi-444活化T细胞功能作用。如在免疫抑制水平的NECA存在的体系中,通过检测IL-2和IFNγ的分泌来评估cpi-444对T细胞活化作用。实验结果表明,cpi-444可以克服由腺苷引起的免疫抑制。下面图中显示,1?m的腺苷可降低T细胞活化的刺激(由IFNγ和IL-2分泌水平代表)。这些细胞由1?M的cpi-444处理后,又恢复了IFNγ和IL-2的分泌,这提示cpi-444可以恢复由腺苷诱导抑制的T细胞细的免疫功能。

2.2.3 临床前期小鼠肿瘤模型体内的疗效研究

Corvus也在3个生长不同肿瘤的小鼠模型中进行cpi-444测试: EL-4淋巴瘤模型、MC38结肠肿瘤模型和CT26结肠肿瘤模型。

EL-4淋巴瘤模型:众所周知,EL-4是一种淋巴瘤能迅速扩散到淋巴系统的癌症,口服100mg/kg cpi-444治疗时,其原发部位肿瘤增长表现出小幅度降低,但癌细胞处淋巴结数量显著性的减少。在上述剂量下,10只小鼠中只有1只测量出淋巴结转移,而控制组中9只小鼠有6只出现淋巴结转移,数据如下图所示。

MC38结肠肿瘤模型:每日口服cpi-444 10mg/kg剂量治疗小鼠时,原发部位肿瘤生长出现显著性的降低(P=0.01),且呈现剂量依赖性关系。具体数据如下图。

此外对实施cpi-444 10mg/kg剂量治疗的每只小鼠肿瘤体积分析发现,有的小鼠肿瘤开始增大,然后开始减小;有的实现了疾病稳定性。更值得注意的是,有几只出现了肿瘤完全消退的情况,而对照组中却没有1只小鼠出现这种情况。采用100mg/kg的剂量处理后也表现出类似的结果。具体的数据如下图。

在10mg/kg和100mg/kg剂量下治疗24天后,选出10只肿瘤完全消退的小鼠进行6周观察、评估(期间不采用任何治疗)。在这期间未观察到肿瘤从新生长,这表明小鼠已完全治愈。为了确定治愈小鼠是否已对MC38结肠肿瘤产生免疫,将再次接种MC38结肠肿瘤细胞(与前期完全相同的操作)。实验结果如下图所示,在最初接种肿瘤生长的初始时期,即使未采用治疗,所有小鼠继续抵制肿瘤生长。这些结果与假设一致,一旦激活免疫系统可以表现出免疫记忆,可能提供一个持久响应。

CT26结肠癌小鼠模型(具有抗免疫治疗的肿瘤模型):单独的cpi-444 (100mg/kg,口服)和单独的抗-PD-1抗体均导致肿瘤生长略有减少。然而,实施 cpi-444(100mg/kg,口服)与抗-PD-1抗体联合用药,则产生了协同作用,与cpi-444、抗-PD-1抗体单药治疗相比,联合组显著性地(P<0.05)降低了肿瘤生长以及改善整体存活率。联合用药治疗组的所有小鼠表现出肿瘤体积稳定或消退。联合用药的9只小鼠中有7只小鼠显示长期生存。具体数据入下图。

三、cpi-444临床发展计划

该公司预计在2016的第一季度开始1/1b期临床试验,该试验为一项开放标签,多中心、多剂量、剂量选择的临床研究,试验对象为晚期或无法治愈的癌症患者。这项研究将分别评估cpi-444作为单药时和与基因泰克的抗-PDL-1抗体试验药物atezolizumab联用时的治疗效果。

目前临床网站(https://clinicaltrials.gov/)上只有一条临床相关信息,如下图。

总体来说,Corvus制药正在积极的推进cpi-444进入晚期癌症临床试验,特别是采用联合用药的方式。

作者信息

邓t

作者邮箱号:810766265@qq.com

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