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zliming2004的博客

新药研发与药物合成

 
 
 

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从机制到临床:氯胺酮的未解之谜  

2017-03-30 09:12:09|  分类: 药物化学 |  标签: |举报 |字号 订阅

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2017-03-29 

很多抑郁症(MDD)患者对当前治疗方案的应答并不理想,而目前的一线抗抑郁药(如选择性5-HT再摄取抑制剂[SSRIs])起效往往较慢,常在用药数周或数月后才能达到最大药效。尽管单胺类神经递质(包括肾上腺素、去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺)一直是MDD药物的研究重点,但专家一致认为,要研发疗效更好的MDD新药,就必须超越对单胺类神经递质的研究。其中,谷氨酸能系统颇具潜力。

认识谷氨酸系统

    复杂的谷氨酸系统是研究新药的一大障碍,也是重要突破口。谷氨酸是中枢神经系统(CNS)重要的兴奋性神经递质,由突触释放后与不同的受体结合,如N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(AMPAR)、代谢型谷氨酸受体(mGLuR)、红藻氨酸受体,进而发挥相应的药理学效应。

    谷氨酸系统的调节机制比较复杂,可参考下图(图1):

从机制到临床:氯胺酮的未解之谜 - zliming2004 - zliming2004的博客

图1 谷氨酸系统调节机制(James W. Murrough et al. 2017)

    早期的一些临床神经精神病学研究已发现了一些可作用于谷氨酸系统的化合物,如N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)调节剂、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(AMPAR)调节剂、代谢型谷氨酸受体(mGLuR)调节剂、甘氨酸转运体1(GlyT1)抑制剂、谷氨酸释放抑制剂等。

氯胺酮的优势

    作为NMDA受体拮抗剂,氯胺酮自上世纪60年代起一直作为麻醉剂被使用,2000年被报道有抗抑郁作用,引发了许多抑郁症研究者对谷氨酸系统的重视。近几年,氯胺酮和其他谷氨酸能调节剂治疗抑郁症取得了很大进展。已有研究表明:抑郁症患者存在谷氨酸受体的改变和谷氨酸含量的升高,而氯胺酮及类似药物可抑制中枢神经谷氨酸受体或减少谷氨酸含量,有望成为新一代抗抑郁药。

    日前,美国精神医学学会(APA)新型生物标记物及治疗研究工作组理事会发布了《氯胺酮治疗心境障碍专家共识》,研究于3月1日在线发表于JAMA Psychiatry。文章详细阐述了氯胺酮的适应证、具体用法及注意事项等,详情参见《氯胺酮治疗心境障碍:专家共识》。

关于氯胺酮,还需研究什么?

    尽管临床已将氯胺酮视为很有潜力的快速抗抑郁药,我们还需理智、科学地认识氯胺酮。为提高药物的有效性和安全性,许多问题值得深思:

▲ 传统的抗抑郁药需要2周甚至更长的时间才能发挥作用,而氯胺酮如何在1天内就能产生抗抑郁作用?

▲ 氯胺酮抗抑郁作用的生物学机制具体是什么?

▲ 氯胺酮能成功地治疗对传统药物不应答的抑郁症,其机制尚不明确。是否存在以下可能:氯胺酮可在大脑中产生一些传统药物不能产生的作用?

▲ 近十年来,尽管氯胺酮在快速抗抑郁领域取得了很大的进展,但其文献数据却很不充分,仍需进一步测试氯胺酮的安全性和有效性。

▲ 另一个尚未明确的是谷氨酸能调节剂和传统抑郁症疗法的相关性,这有助于阐明谷氨酸能调节剂的优点和局限。

    目前尚无确切证据证明氯胺酮对抑郁症的疗效,许多临床试验还不完善。目前,人们还不知道如何最佳使用氯胺酮,包括其用药疗程,以及长期用药是否安全。氯胺酮起效很快,但考虑到抑郁症是一种慢性疾病,患者短期使用氯胺酮并获得疗效后,仍缺少数据指导下一步的治疗。

其他谷氨酸能调节药物

    2016年发布的一篇文章中,美国西奈山伊坎医学院教授James W. Murrough及其团队回顾了其他有望治疗抑郁症的谷氨酸能调节药物,并总结如下:

▲ D-环丝氨酸(DCS,D-Cycloserine)——是治疗肺结核的抗菌素,小剂量使用有抗抑郁作用,属于N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体甘氨酸位点部分激动剂;

▲ GLYX-13(Rapastinel)——属于NMDA受体部分激动剂,单药治疗抑郁一天后起效,对于其他一种或多种抗抑郁药疗效不佳的抑郁症有效,未发现拟精神病或幻觉的副作用;

▲ NRX-1074——属于NMDA受体甘氨酸位点部分激动剂;

▲ AXS-05——右美沙芬(镇咳药)/安非他酮复方制剂,口服药,属于非选择性NMDA受体拮抗剂(右美沙芬成分),尚无人类服药试验研究发布;

▲ CERC-301——口服药,属于选择性NR2B拮抗剂(NR2B基因是大脑内NMDA神经末梢的一部分);

▲ AVP-786——口服药,属于非选择性NMDA受体拮抗剂,尚无人类服药试验研究发布;

▲ AV-101(4-chlorokynurenine) ——口服药,属于NMDA受体甘氨酸位点拮抗剂;

▲ 二氮嗪(Diazoxide)——属于血管扩张剂;

▲ Basimglurant——属于谷氨酸受体5(5 mGluR5)负向调节剂。

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