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zliming2004的博客

新药研发与药物合成

 
 
 

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CDK7/9抑制剂临床研究进展及差异性创新开发小探  

2017-03-28 16:55:35|  分类: 默认分类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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上一篇文章CDKs及CDK4/6临床药物研究和结构设计小议对CDKs进行了简述,也对CDK4/6靶点的几个临床药物及设计进行了一下小探讨,但感觉仍然缺乏对靶点的整体认识以及上下游靶点通路的相互联系,仍需继续学习。因此就想看一看CDK的另外两个靶点:CDK7和CDK9。

 

丝氨酸/苏氨酸激酶参与细胞周期控制和RNA聚合酶II介导的RNA转录。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)通过结合细胞周期蛋白而激活,并介导细胞周期的进展。CDK7是CDK激活激酶(CAK)复合物的催化亚基。CAK通过苏氨酸磷酸化可以激活细胞周期蛋白相关激酶CDK1、CDK2、CDK4和CDK6,从而调节细胞周期进展。在哺乳动物细胞,CDK7/cyclin H组成的CAK复合物复合到基础转录因子TFIIH,再通过丝氨酸磷酸化RNA聚合酶II大亚基(POLR2A)的重复C-末端结构域激活RNA聚合酶II,调节转录启动和延伸;CDK9/CyclinT1 (or T2)是正转录延伸因子b(P-TEFb)复合物亚基的一部分,通过磷酸化RNA聚合酶II亚基丝氨酸的羧基末端结构域(CTD),激活RNA聚合酶II启动基因转录延伸的调节,也展现出核糖核酸聚合酶的碳端结构域的调控活性。同时,CDK9又处于与肿瘤密切相关的抗凋亡蛋白Bcl-2、Mcl-1、XIAP细胞周期调节蛋白和有丝分裂调节激酶等关键分子的上游,通过调节CDK9可以直接或间接的对其进行调节,比如:在CLL中,可通过抑制CDK9的活性达到下调Bcl-2家族的关键蛋白而达到治疗作用。此外,有文献报道CDK7/cyclin H和CDK9/cyclin T复合物也显示能够抑制HIV和HSV病毒的RNA的复制,因此在抗病毒领域也会有一定的应用前途。

Fig.1 主要CDKs及其功能示意图

 

目前,也有部分针对CDK7、9的药物处于临床进展状态,更多的是临床前的研究。下面我们来看几个靶向CDK7、9的临床药物或活性先导化合物:

 

Seliciclib、CYC-065

Seliciclib和CYC-065是由Cyclacel开发的两个CDK激酶抑制剂。Seliciclib是一种新型的口服CDK2/E、CDK2/A、CDK7和CDK9抑制剂,已在16个临床试验,超过450名受试者中进行验证。CDK2、7、9均为细胞周期和细胞分裂的控制核心,同时在癌细胞生长和DNA损伤修复中起关键作用。抑制CDK2和9也可以矫正某些非恶性增殖疾病中的细胞周期控制;此外Seliciclib通过几种关键机制发挥抗增殖作用:

  • 选择性下调增殖和存活蛋白以及上调p53,导致细胞生长停滞或凋亡

  • 减少Rb的磷酸化和调节E2F的转录活性,导致细胞生长停滞或凋亡

  • 抑制HR和NHEJ DNA修复途径

Fig. 2 Seliciclib临床研究示意图

 

CYC-065是一种具有高效选择性和口服生物利用度的CDK2和9的第二代抑制剂,CDKs 2和9在癌细胞生长和DNA损伤修复中起到关键作用。CYC065在亚微摩尔浓度下引起癌细胞的凋亡性死亡,已经在体内显示了良好耐受剂量和每天一次口服给药的抗肿瘤功效。开发适应证为实体瘤以及包括成人和儿科白血病等疾病。

Fig.3 Cyclacel临床药物研发管线及Seliciclib和CYC-065细胞周期作用图

 

TP-1287

TP-1287是Tolero针对临床在研药物Alvocidib开发的前药,Alvocidib目前通过静脉输注递送,在中性和碱性条件下具有有限的溶解度,限制其在口服制剂中的用途。TP-1287在中性和碱性条件下具有显着增强的溶解度,在临床前模型中也表现出良好的口服生物利用度。前药的前体部分经酶裂解,产生母体药物Alvocidib (Phase 2 AML Study),一种有效的CDK9抑制剂,已经在多种类型的癌症(包括实体瘤和血液恶性肿瘤)中证明了临床活性,并且获得AML孤儿药认证。在临床前模型中口服递送的TP-1287已证明有下调CDK9生物标志物如MCL-1等方面的活性。TP-1287的口服给药,可以实现对CDK9的更完全和持久的抑制。

Fig. 4 Tolero临床药物研发管线

 

SY-1365(THZ1)

THZ1由Syros研发的靶向CDK7的共价抑制剂,被认为具有“first-in-class”性质的急性白血病药物,目前处于临床前阶段。研究证实: THZ1也对三阴性乳腺癌选择性发挥抑制作用,同时联用THZ1可大大提升现有对三阴性乳腺癌作用不显著的EGFR抑制剂的抗肿瘤效果!

Fig. 5 Syros临床药物研发管线

 

本篇讨论下个人理解的“差异性”开发,当然差异性包括很多方面,具体问题具体分析。在此,仅叙述个人认为的关于适应症和靶点差异性选择的理解,共同讨论一下是否合理,当然仍是举例说明,不排除某些靶点和适应症的单一对应性,但应该很少。以近两期文章(本文和CDKs及CDK4/6临床药物研究和结构设计小议)涉及的内容为例,如果同样为靶向的CDK4/6,那么适应证上是否只有乳腺癌呢?肯定不是,比如三阴性乳腺癌。那么能否选择其他的治疗领域作为突破和上市的选择,我想这也是很多企业的研发策略之一,比如:Imbruvica,上市之后又陆续开发了多少适应症呢?假设仅有乳腺癌一个适应证,那是否还可以细分呢?比如:HR+/HER2-和三阴乳腺癌等的细分,一定是可以的,这方面的内容也已经有相关文献报道。从靶点来说,除了选择CDK4/6是否可以选择CDK7、9呢?当然也还包括其他的靶点或通路,比如NLK等。即便是企业仅定位于CDK4/6位点,但也别忘了我们也还有cyclin D呢!

Fig. 6 Cyclin D-CDK4/6以及细胞循环示意图

 

所以,不能仅看到碗里的。比如THZ1(左)及其系列物THZ2(右),从结构你还能看到些什么呢?是怎么样的一个开发历程、靶点选择?

 

作者信息

树叶

作者邮箱:xiananxue@163.com

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