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zliming2004的博客

新药研发与药物合成

 
 
 

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Nature:沙利度胺的作用靶点最终确证为CRBN  

2017-03-20 13:47:54|  分类: 默认分类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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1950s-1960s期间,沙利度胺作为孕妇止吐药广泛应用,最终酿成上万例畸形婴儿的惨剧,如今沙利度胺类似物来那度胺、泊马度胺作为一线药物用于治疗多发性骨髓瘤,来那度胺2013年销售额达42.8亿美元,数年后来那度胺+泊马度胺可能突破100亿美元。

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一个深深的疑问是,沙利度胺到底是如何导致婴儿畸形,又为何能够治疗癌症?2010年的Science首次提出沙利度胺作用于CRBN [1],本月的Nature最终确证沙利度胺作用于CRBN [2],该药的神秘面纱终于被揭开。


2010年科学家发现沙利度胺与CRBN (cereblon)直接结合,CRBN则与DDB1 (damaged DNA binding protein 1)、Cul4A (Cullin 4A)、ROC1形成E3泛素连接酶复合物(CRL4)。突变CRBN的两个关键氨基酸残基(Y384A/W386A双突变,记作CRBNYW/AA)可以避免沙利度胺的结合但保留自泛素化活性,沙利度胺无法抑制CRBNYW/AA的自泛素化。


斑马鱼胚胎注射CRBN反义核酸后,鱼鳍和耳泡发育出现缺陷,与沙利度胺处理的结果相似,同时注射CRBN mRNA可抵消反义核酸的作用。对于野生型CRBN胚胎,沙利度胺处理后耳泡大小下降,对于CRBNYW/AA型CRBN胚胎,沙利度胺没有影响,沙利度胺诱导的胸鳍畸形可以通过过度表达CRBNYW/AA型CRBN逆转。


2014上半年Science探索了CRBN的下游信号[3,4],来那度胺可诱导IKZF1和IKZF3的泛素化降解,IKZF1和IKZF3是多发性骨髓瘤细胞的重要转录因子,同时抑制T细胞产生IL-2(T细胞生长因子),这也解释了这类药物为什么是IMiD (immunomodulatory drug)。


沙利度胺、来那度胺、泊马度胺的化学结构极其相似,与CRBN结合的Ki值分别为249.2 nM、177.8 nM、156.6 nM。然后度胺类药物的设计不应当只考虑对CRBN的亲和力,因为这类药物既是激动剂又是拮抗剂。


最新的Nature揭秘了这种非常神奇的结合模式[2],度胺类药物进入CRBN结合口袋后,产生了一个新的界面,可以阻止部分底物如MEIS2的结合,却又能促进某些底物如IKZF1、IKZF3的结合。这也解释了为什么来那度胺、泊马度胺C4上仅多出一个氨基,但诱导IKZF1、IKZF3降解的能力却比沙利度胺高出太多。

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文中提到将C4上的氨基替换为甲基后活性更高,将来也许还会有第四代度胺类药物。不过遗憾的是该类药物再也没有用于孕妇的可能,因为这是靶点本身的问题,不是药物化学家能够解决的。如果当年就知道沙利度胺的作用靶点是CRBN,也许就不会有那一万多无辜儿童了,反正我是更喜欢target-based,phenotypic screening难以预知副作用。


[1] Science. 2010, 327(5971), 1345-1350.

[2] Nature. 2014, doi:10.1038/nature13527.

[3] Science. 2014, 343(6168), 301-305.

[4] Science. 2014, 343(6168), 305-309.

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