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zliming2004的博客

新药研发与药物合成

 
 
 

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PARP抑制剂是卷土重来还是垂死挣扎?  

2016-07-03 16:29:19|  分类: 药物化学 |  标签: |举报 |字号 订阅

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PARP抑制剂是卷土重来还是垂死挣扎? PARP全称poly(ADP-ribose) polymerase,它能够识别DNA单链断点,启动DNA修复。由于许多化疗药物诱导DNA损伤,而癌细胞又通过DNA修复产生耐药性,因此1990s开始研发PARP抑制剂,试图增强化疗药物的疗效,PARP抑制剂的坎坷历程就是从这里开始的。 开始的研究很不顺利,化疗药物联合PARP抑制剂的毒性非常大,PARP抑制剂作为化疗辅助药物的初衷破产。然而2005年的两篇Nature取得了突破性进展,单独使用PARP抑制剂可以杀死DNA修复缺陷型癌细胞,特别是BRCA1/2突变型癌细胞(BRCA参与DNA修复)。 随后AstraZeneca开展了olaparib (AZD2281)的I期临床试验(N Engl J Med. 2009, 361, 123-134.),用于BRCA1/2突变型患者,未发现严重副作用。而Sanofi也在2011年报道了化疗联合iniparib治疗三阴性乳腺癌的II期临床试验(N Engl J Med. 2011, 364, 205-214.),化疗组、化疗+iniparib组的中位无进展生存期分别为3.6个月、5.9个月(HR=0.57),中位总生存期分别为7.7个月、12.3个月(HR=0.59)。 就在大家都满怀希望时,Sanofi宣布iniparib的III期临床未达到主要临床终点,同样还是治疗晚期三阴性乳腺癌,只是将规模从II期的123例增加至III期的519例,这一结果对许多人而言都是inexplicable(新闻见:http://en.sanofi.com/Images/13666_20110127_BS…)。 随后AstraZeneca也公布了olaparib治疗低分化卵巢癌、三阴性乳腺癌的II期临床结果(Lancet Oncol. 2011, 12, 852-861.),虽然BRCA1/2突变型卵巢癌有41%的应答率,但对于三阴性乳腺癌完全无应答。 在PARP抑制剂治疗乳腺癌无效后,AstraZeneca将希望寄托在了卵巢癌上,但后来的两项针对BRCA1/2突变型卵巢癌的临床研究让AstraZeneca崩溃了。其中一项临床试验(J Clin Oncol. 2012, 30, 372-379.)显示,olaparib与多柔比星相比,在无进展生存期上无显著差异(8.8个月vs7.1个月,HR=0.88),另一项临床试验(N Engl J Med.2012, 366, 1382-1392.)显示,olaparib与安慰剂相比,在无进展生存期上有显著差异(8.4个月vs4.8个月,HR=0.35),但在总生存期上无显著差异(HR=0.94)。 在Sanofi与AstraZeneca相继宣告失败后,PARP抑制剂的研发全面崩溃,Pfizer连忙将rucaparib (PF01367338)卖给了Clovis Oncology,Merck也把自己的niraparib (MK4827)卖给了Tesaro。 然而Merck做PARP抑制剂的药化组长Philip Jones并不死心,他早就预料到Sanofi的iniparib会在III期临床失败,因为这个分子并不是真正的PARP抑制剂,它在体内会产生多个活性碎片,作用面很广而PARP抑制作用较弱,Abbott的研究也支持了这一点(Clin Cancer Res. 2012, 18, 510-523.; Clin Cancer Res. 2012, 18, 1655-1662.)。 AstraZeneca在搁置olaparib两年后决定重新启动治疗卵巢癌的III期临床试验,毕竟II期在无进展生存期上的数据太诱人。目前处于后期研发的PARP抑制剂有AstraZeneca的olaparib、Tesaro的niraparib、BioMarin Pharma的BMN 673、Clovis Oncology的rucaparib、AbbVie的veliparib五个,基本都是针对BRCA1/2突变型卵巢癌化疗失败后的患者。 Sanofi、Pfizer、Merck是放弃PARP了,AstraZeneca无比纠结中,AbbVie没有明确做III期,Tesaro、BioMarin Pharma、Clovis Oncology三个小公司倒是满怀信心,果然是穷孩子胆大。

作者:医药邦
链接:http://xueqiu.com/1641150098/25542136
来源:雪球
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