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zliming2004的博客

新药研发与药物合成

 
 
 

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Nat Rev Cancer:给KRAS-G12C一个"刹车"  

2016-04-25 13:46:28|  分类: 药物化学 |  标签: |举报 |字号 订阅

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在人类癌症中,KRAS突变非常普遍,占30%左右。在肺癌中20%的KRAS存在G12C突变,KRAS是首批被发现的致癌基因之一,但几十年来研究人员试图找到能靶向它的药物。因为这个酶在结构上缺乏让小分子或药物结合的靶点,一直以来在寻找专一靶向对这个小GTP酶的药物没有任何突破。所以KRAS被广泛认为是一个不能成药的蛋白。而最近关于靶向KRAS -G12C的抑制剂研究就有两篇文章分别在Cancer Discovery和Science上发表。其中前两篇文章通过实验发现并证明了一种只特异性针对KRAS -G12C突变体功能的抑制剂(ARS-853)。

Cancer Discovery文章设计出一个新型强效抑制剂ARS-853,特异靶向KRAS-G12C的结合口袋与交换口袋,从而抑制住KRAS-G12C的生物活性,抑制住其促肿瘤的能力。通过质谱分析手段检测了KRAS-G12C的生物活性,接下来通过高分辨率晶体结构分析了ARS-853与KRAS-G12C的结合能力。

接下来,这篇Cancer Discovery和Science文章都发现在多个KRAS-G12C表达的肺癌细胞内,使用ARS-853能显著降低GTP结合的KRAS水平,还降低了KRAS的磷酸化水平以及抑制KRAS与下游信号分子的相互作用。这两项研究都证明了ARS-853诱导癌细胞凋亡,Cancer Discovery还报道了2D和3D培养下抑制肿瘤细胞生长。另外,这两篇文章都发现ARS-853能抑制肿瘤细胞增殖,并通过外源表达KRAS -G12C能恢复细胞生长于与增殖,进一步证明了ARS-853对KRAS-G12C的特异性。

最后,这两篇文章都证明了ARS-853是一个特异靶向KRAS-G12C具有一定开发潜力的抑制剂。接下来仍需要在表达KRAS-G12C的肿瘤中测试ARS-853是否能抑制肿瘤细胞,但可以预料的是,其功能仍会被其它类型的KRAS突变体所干扰。

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