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zliming2004的博客

新药研发与药物合成

 
 
 

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JAK1激酶抑制剂研究进展  

2016-02-02 14:27:24|  分类: 药物化学 |  标签: |举报 |字号 订阅

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JAK1激酶抑制剂

 

Phase III

AbbVie

Rheumatoid arthritis

Phase II

AbbVie

Crohn's disease

 

 

ABT-494, a selective Jak1 inhibitor, is in phase III clinical trials at AbbVie (previously Abbott) for the treatment of patients with moderate to severe rheumatoid arthritis with inadequate responses to conventional or biologic disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs), as well as methotrexate-naive patients. Phase II clinical studies are also ongoing for the treatment of patients with moderate to severe active Crohn's disease. In 2015, orphan drug designation was assigned to the compound for the treatment of pediatric juvenile idiopathic arthritis (JIA) categories excluding systemic JIA.

In January 2013, Abbott spun-off its research-based pharmaceutical business into a newly-formed company AbbVie.

 

艾伯维开始JAK1激酶抑制剂ABT-494治疗类风湿性关节炎III期临床研究

18日,艾伯维宣布正式启动内部研发的JAK1激酶抑制剂ABT-494治疗类风湿性关节炎的III期临床研究。

 

小棚菜点评

根据EvaluatePharma的数据,类风湿性关节炎市场到2018年预计将达到521亿美元。目前这个市场仍然被TNF-alpha抑制剂所统领,其中代表药当然是销售额世界第一的Humira。不过这个市场未来也要面临生物类似药、新型生物药和JAK抑制剂口服药的竞争

 

在艾伯维宣布这个III期试验的同一天,再生元和赛诺菲这对老合作伙伴宣布FDA已经受理了IL-6受体拮抗剂sarilumab用于治疗类风湿性关节炎的上市申请。Sarilumab是第一个全人源抗体药,比ActermraIL-6受体拮抗剂Tocilizumab安全性要好。市场预计这个药将成为下一个重磅炸弹药。

 

处于临床试验阶段的另一类药JAK抑制剂口服药预计将会在类风湿性关节炎市场中占据明显份额。目前市场上唯一被FDA批准的JAK抑制剂口服药是辉瑞的Xeljaz。但由于安全性的考虑,欧洲卫生当局并没有批准这个药上市。在临床中,目前比较领先的是Incyte和礼来的barictinib,其在III期试验中的表现比起Humira(adalimumab)Methotrexate药更为优秀(参见研发客文章《礼来JAK抑制剂Baricitinib治疗类风湿性关节炎III期临床试验达主要终点 )。面对生物类似药和JAK抑制剂口服药的强力竞争,艾伯维要努力加快自己JAK抑制剂的开发脚步。

2012年的时候艾伯维和Galapagos曾经达成一个高达13亿美元外加两位数销售提成的合作方案来获得GalapagosJAK抑制剂口服药filgotinib。在临床II期试验中其安全性和有效性表现比当时其他的JAK抑制剂口服药要好,但出人意外的是,20159月艾伯维宣布放弃和Galapagosfilgotinib上的合作。一方面是因为要继续出资10亿美元,另一方面更重要的是艾伯维认为内部研发的JAK抑制剂口服药ABT-494的表现更加优异。因此决定快速推进ABT-494进入临床III期。尽管目前对ABT-494的数据知道不多,但艾伯维已经宣称这个药将会成为JAK抑制剂治疗类风湿性关节炎的最佳药物。

 

这项决定对比利时 Galapagos 的股价造成重大影响,在投资者获悉艾伯维决定归还 Filgotinib 的权利时,Galapagos 的股价应声下跌近 20%。分析人士认为,其中的原因可能是 Galapagos 药物不太有利的剂量及临床前研究中所观察到的安全性信号(男性生殖毒性),但在写这篇文章时这尚未得到证实。

 

 Filgotinib

 

被艾伯维抛弃的filgotinib 201512月份被吉利德科学公司以首付7.25亿,总价20亿美元迅速拿走。Filgotinib在去年12月份公布的II期克罗恩病试验中已经表现出优良的数据。未来这个药将和吉利德科学公司的JAK抑制剂Momelotinib以及MMP9抑制剂一起构筑吉利德开拓抗炎药市场的开端。

Momelotinib

 

 

 

这款药物的发展已受到 FDA 决定的制约,FDA 仅批准该药物 5 mg 一天两次的剂量,称 10 mg 剂量不被认为有充分的风险 - 受益比率,同时辉瑞这款专营权药物在欧洲更是遭受到挫折,欧盟竟然未批准这款药物。

与此同时,辉瑞也面临着其它 JAK 抑制剂开发商的激烈竞争,其中包括 Incyte 与礼来日用一次的 Baricitinib,这款药物今年底前将完成一项 3 期试验。ABT-494 也将作为一款日用一次的治疗药物进行测试。

JAK Janus 激酶的缩写,在多种炎症性疾病及一些类型的癌症中,有些酶被作为药物的靶点,而 JAK 就是这一家族中的一种酶。这种酶有多种不同的亚型(如 JAK-1JAK-2 JAK-3),所有在研的该类抑制剂稍有不同,一些亚型与其它亚型相比有更好的活性。

例如,Baricitinib JAK-3 亚型不太有活性,而 Galapagos 表示,Filgotinib JAK-1 亚型有高度的选择性,据这家比利时的公司称,该药物对 JAK-1 亚型的选择性更是 ABT-494 的三倍。

目前,托法替尼与这些药物之间背后的差异均是猜测,在任何一流的声称可以判定之前,医师正在等待 3 期结果及潜在的对比试验。与此同时,辉瑞正试图用托法替尼一种日用一次的制剂(如果获得批准,其可能于 2016 年第一季度上市)及新的适应症(如银屑病)来建立其自己的市场领先地位。

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