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zliming2004的博客

新药研发与药物合成

 
 
 

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尼达尼布启示录:新药背后的故事  

2016-02-02 13:40:38|  分类: 药物化学 |  标签: |举报 |字号 订阅

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 由 X-MOL发布于 2015-12-20

前些天,朋友问一个治疗特发性肺纤维化(IPF)的新药。我想,那就是吡非尼酮(Pirfenidone)嘛,结果他说的是尼达尼布(Nintedanib)。如果百度这个药,我们就会发现尼达尼布号称“美国首个特发性肺纤维化治疗药物”,但是吡非尼酮早就使用在IPF的治疗中,这是怎么回事呢?


原来吡非尼酮08年就在日本上市(于13年在我国上市),其厂家InterMune 09年向FDA提交了申请,但是审查与更多的临床试验要求导致其在14年10月15日才获批——与尼达尼布同时获批。所以他们都是“美国首个IPF治疗药物”。而尼达尼布在同年7月才提交申请,可谓神速获批,或许是因为从吡非尼酮的长期审查中学到了经验?


IPF是一种起病机理不明的肺部疾病,中位生存期不超过五年。这两个药均不能治愈,只能缓解,但依然会成为肺科两种重要药物,因此今天我们一起探讨尼达尼布的发展历程:去年12月,以Gerald Roth为首的勃林格殷格翰(德国药企)的科学家们在JMC上回顾了尼达尼布的发展历史。


1998年,勃林格殷格翰针对血管内皮生长因子2(VEGFR-2)进行了抑制剂筛选。VEGFR-2是一种酪氨酸激酶(kinases),而激酶同源性很高,因此在激酶抑制剂的筛选中选择性是重中之重。最后得到了一个候选化合物Lead,虽然它对VEGFR-2的抑制力不强,却对CDK4,另一种近缘激酶,完全没有作用,也就是说有很高的选择性,因此被选入进行衍生化研究。

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经过一系列synthesis campaigns(原文如此,可想见其辛苦),他们合成了超过70个衍生物,分析了构效关系,并以此设计出了后来被称为尼达尼布的化合物:

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每个药物最早都是只有编号的杂兵,只有佼佼者才能脱颖而出


而等他们拿到VEGFR和尼达尼布结合的晶体结构后(衍生化时还没有蛋白结构),一切都显得那么顺理成章:甲酯部分深插入结合口袋,与氨基酸作用;苯环堵住了口袋开口;哌嗪环则在口袋外侧进一步稳定分子,使得尼达尼布深深的锁死这个结合位点,从而达到抑制的效果。经过进一步的激酶活性测试,他们发现尼达尼布还能抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)等其他几种激酶。

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还记得尼达尼布的适应症吗?但一开始尼达尼布是作为抗肿瘤药物开发的,直到02年FGFR与IPF的关系被发现,尼达尼布才被投入了IPF的临床试验中。结果后来居上,进度超过了抗肿瘤的研究,以IPF作为第一适应症投入市场。


现在市场上有两个药了,所以,尼达尼布和吡非尼酮,吃哪个好?在没有头对头的临床试验之前,药师们一定得自己啃原始临床研究数据了吗?不,还有一群人,他们更在意药效:资本家,他们已经帮我们啃完了。


14年5月,在两药还未被FDA正式批准前,吡非尼酮新的三期临床试验刚出炉没多久,the Street,一个股票分析网址便撰文分析两药的药效(以及两公司的钱景):服药一年后,两药相对安慰剂组,减少用力肺活量(FVC)的效果接近:尼达尼布45-52%,吡非尼酮53%; 30%服用尼达尼布的患者FVC下降超过10%或死亡,但在吡非尼酮实验中,这一数值仅有16.5%。看全因死亡率,尼达尼布也略逊于吡非尼酮。此外,吡非尼酮临床试验中招募的患者病情基础还稍差一些。尼达尼布仅在个别指标上略强。但是两药不良反应类型有所区别,或许会成为两药在临床使用上的主要参考。


考虑到吡非尼酮简单到令人发指的结构(还有完全令人no idea的机理),尼达尼布,想说爱你不容易。

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吡非尼酮,你没看错,就是这么简单!


回到标题,尼达尼布的研发经历给我什么启示呢?首先,近年上市的药物大多滥觞于上个世纪,并不能代表药化技术前沿;其次,基于蛋白结构优化的药物未必能强过一个极其简单的小分子(而且尼达尼布最后的靶点并不是VEGFR);最后,最懂药的人,可能在市场......


主要参考


Gerald J. Roth et al, Nintedanib: From Discovery to the Clinic,J. Med. Chem. 2015, 58, 1053?1063

http://www.thestreet.com/story/12712888/1/lung-drug-data-showdown-intermune-vs-boehringer-ingelheim.html


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