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zliming2004的博客

新药研发与药物合成

 
 
 

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二磷酸核苷新一代前药的设计:非对称DiPPro-NDP  

2015-08-07 12:46:28|  分类: 默认分类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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 由 X-MOL发布于 2015-08-04

核苷类似物在临床经常被用于抗病毒和抗肿瘤治疗,这些类似物最终起效的活性形式是三磷酸核苷衍生物其药效因此依赖病人体内的激酶的磷酸化活性然而,激酶在很多情况下并不能充分催化这些核苷类似物,结果导致它们部分没有或完全没有活性,甚至在某些情况下还会有副作用。


最近,汉堡大学Chris Meier教授研究团队在他们在之前的研究基础上又合成了非对称DiPPro-NDP,能够在体内有效水解释放NDP。所谓非对称DiPPro-NDP指在二磷酸核苷(nucleoside diphosphate, NDP)的β磷酸部分附加不同的双(酰氧苄基)基团,如下图所示。

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DiPPro-DNP前药中,一个保护基是包含烷基的羧酸酯,其可以通过化学或酶手段迅速水解;第二个保护基为含长链烷基残基羧酸酯或取代的苯甲酸酯,它增加了分子的亲脂性。这种结构能够使DiPPro化合物1快速转化成单保护的中间体2,第二个保护基随后被水解得到NDP。分子亲脂性的增加可以帮助药物分子穿透细胞膜,而两种不同基团的引入,使前药保护基团受控、分步的去除成为可能,从而实现NDP的高选择性地释放

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实验证明,该化合物对HIV有很强的抑制作用,即使在缺乏胸苷激酶的CEM细胞中也是如此。


该研究成果发表于J. Med. Chem.


http://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.5b00737

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