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zliming2004的博客

新药研发与药物合成

 
 
 

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去势抵抗性前列腺癌治疗新进展  

2015-01-07 12:29:27|  分类: 药物化学 |  标签: |举报 |字号 订阅

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前列腺癌是男性最常见的肿瘤之一,雄激素去势治疗是目前无法手术根治患者的有效治疗手段,但 12~18 个月后多出现耐药现象,治疗棘手,预后欠佳。针对去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC),一些新的治疗方法和手段逐步进入临床验证或使用,为提高患者生活质量、改善预后带来了新的希望。

1  新的细胞毒性药物

卡巴他赛(cabazitaxel)是一种新型微管抑制剂,一项多中心的Ⅲ期临床试验证实其对 CRPC 患者有一定的疗效。该试验共纳入伴有转移的 CRPC 患者 755 例,在多西紫杉醇治疗后,分别给予泼尼松 + 卡巴他赛或泼尼松 + 米托蒽醌治疗。研究发现卡巴他赛治疗组患者的平均生存期为 15.1 个月,明显高于米托蒽醌治疗组的12.7 个月。但两组患者均出现不同程度的骨髓抑制,卡巴他赛治疗组中更多的患者出现较严重的中性粒细胞减少、发热,贫血和腹泻。该药已于 2010 年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于多西紫杉醇治疗后疾病仍有进展的 CRPC 患者,但需关注该药的毒副作用,尤其对于老年患者,需密切监测白细胞计数,及时给予升白细胞治疗等。

埃玻霉素是另一种新型的非紫杉醇类微管抑制剂,其类似物如伊沙匹隆(ixabepilone)和帕土匹龙(patupilone)已进入临床试验治疗激素难治性前列腺癌。一项临床Ⅱ期试验比较了泼尼松联合米托蒽醌与泼尼松联合伊沙匹隆的疗效,结果发现 50% 的伊沙匹隆治疗组患者前列腺特异抗原(PSA)下降,显著高于米托蒽醌治疗组(20%);但两组中位生存时间未见差异。另一项Ⅱ期临床试验中,伊沙匹隆应用于未经化疗的CRPC 患者,其 PSA 的应答率为 33%,关于该药的Ⅲ期临床试验仍在进行中。帕土匹龙是另一类型的埃玻霉素,临床Ⅱ期试验表明帕土匹龙在已接受多西紫杉醇治疗的 CRPC 患者中有较好协同作用,并能改善患者的症状,耐受性良好,但该药对前列腺癌的生存或预后状况仍有待研究。

2  雄激素受体拮抗剂

多项研究表明,CRPC 患者中雄激素通过多种不同机制参与疾病的进展嗍,如雄激素受体表达增加、通过不同基因突变使雄激素受体的活性增高以及类固醇酶的上调等,这些机制为开发新型药物提供了靶点,针对这些雄激素受体的新型药物如醋酸阿比特龙(abiraterone acetate)和 MDV3100 已受到关注。

醋酸阿比特龙是一种口服的针对细胞色素 P45017A1 高选择性且不可逆的抑制剂,I 期临床试验显示用量为1000mg/d 时,该药有较低的毒副作用且对 CRPC 患者有效;一项Ⅱ期临床试验中,47 例多西紫杉醇无效患者接受醋酸阿比特龙 1000mg/d 和(或)联合泼尼松的治疗.45% 的患者 PSA 平均下降 50%,无Ⅳ级不良反应出现。另一项Ⅱ期临床试验结果证实该药可使 67% 的 CRPC 患者 PSA 下降 50%,19% 的患者 PSA 下降高达90%,并能减少肿瘤细胞的负荷。这些令人鼓舞的结果也被其他多项临床试验所证实。近期报道的Ⅲ期临床试验中观察了 1195 例多西紫杉醇治疗失败的 CRPC 患者,与对照组相比醋酸阿比特龙可延长总生存时间 4 个月。且醋酸阿比特龙的耐受性良好,最常见的轻.中度毒副作用如高血压、高血钾和体液潴留等。目前 FDA 已经批准醋酸阿比特龙用于多西紫杉醇治疗失败伴转移 CRPC 患者的治疗。

orteronel(TAK-700)是另外一种 CYP17 抑制剂,动物实验证实其抑制雄激素生成的能力更强大并具有高选择性,理论上比醋酸阿比特龙具有更好的临床价值,其疗效仍待临床试验验证。

MDV3100 是另一种雄激素受体拮抗剂,基础研究证实可阻止细胞内的 DNA 转位和 DNA 聚合,并且无激动剂的活性。临床治疗 12 周后,57% 未经化疗的 CRPC 患者 PSA 下降大于 50%,曾接受化疗后的患者有 45%出现 PSA 的下降;该试验还证实 240mg/d 是其最优剂量,具有一定的安全性。其Ⅲ期临床试验进一步验证了MDV3100 在晚期 CRPC 患者的疗效和安全性。

3  免疫治疗

肿瘤免疫治疗的目的是刺激自身免疫系统发挥抗肿瘤效应。美国丹德里昂公司开发了 sipuleucel-T(provenge)疫苗,并于 2006 年报道了其Ⅲ期临床试验结果:sipuleucel-T 能明显提高前列腺癌患者中位生存时间至25.9 个月,高于对照组的 21.4 个月,其中生存 36 个月的患者的比例在 sipuleucel-T 治疗组中提高了 3 倍。另外一项研究发现经 sipuleucel-T 治疗的伴有转移的 CRPC 患者中位生存期可延长 3.3 个月。两项试验中药物的耐受性良好。另一样本量较小的Ⅲ期临床试验结果显示,sipuleucel-T 治疗无显著改善患者生存状况。但新近一项Ⅲ期临床试验证实 sipuleucel-T 能延长晚期 CRPC 患者的总生存时间。sipuleucel-T 最常见的不良反应为输液反应,但 3.5% 的患者有Ⅲ级不良反应,常表现为畏寒、发热、疲劳、恶心、心动过速和高血压。

与 sipuleucel-T 不同,GVAX 是一种基于细胞基因转导的多抗原疫苗。Ⅱ期临床试验结果发现该药治疗晚期CRPC 患者可延长生存时间。但Ⅲ期临床试验结果并未发现其具有更好的疗效,研究者分析可能是因为免疫治疗影响了化疗的疗效。

近年来研究发现,细胞毒性的 T 淋巴细胞相关抗原 4(CLTA-4)是免疫调节治疗的潜在靶点。CTLA-4 是一种抑制性分子,它可诱导 T 细胞表达下调。Ipilimumab 是完全性人源化抗体,可与 CTLA-4 结合,阻断其活性,引发持续性的免疫反应。早期的临床研究发现 Ipilimumab 能引起持久的 T 细胞免疫反应,使 CRPC 患者临床受益。Ⅱ期临床试验发现 Ipilimumah 单独用药或联合放疗用于治疗伴转移的 CRPC 患者。45 例患者中有 10 例出现 PSA 下降 50%。持续应答达 23 周。近期的研究发现,Ipilimumah 联合雄激素去势治疗有较好的疗效,55% 的患者在联合治疗 3 个月后 PSA 的水平下降到检测不出,而仅用雄激素去势治疗的患者只有 38% 出现同样的治疗应答。

4  针对肿瘤血管生成的治疗

贝伐单抗是著名的抗血管生成药物,它是针对血管内皮生长因子(VEGF)的人源化单克隆抗体。Ⅱ期临床试验发现贝伐单抗联合多西紫杉醇治疗 CRPC 患者,可使 55% 的患者出现 PSA 的下降。但一项Ⅲ期临床试验比较多西紫杉醇、泼尼松联合贝伐单抗对 CRPC 患者的疗效,发现其并末改善总生存时间,且增加了治疗的不良作用,升高了死亡率。

tasquinimod 是新型的血管生成抑制剂。一项Ⅱ期临床试验比较了 Tasquinimod 和安慰剂治疗伴有转移的CRPC 患者的疗效。结果显示 Tasquinimod 可显著延长患者的无疾病生存时问至 24.7 周(安慰剂治疗为 12.9周。

cabozantinib 是 MET 和 VEGF2 受体的口服抑制剂。—项Ⅱ期临床试验结果初步证实其对 CRPC 患者具有抗肿瘤效应,能减轻转移性骨痛。

舒尼替尼和索拉非尼是口服的酪氨酸激酶抑制剂。一项 36 例 CRPC 患者的Ⅱ期临床试验发现舒尼替尼可维持无疾病进展生存时间达 19.4 周,4 例患者(12.1%)出现至少 50% 的 PSA 下降,7 例患者出现 30% 的 PSA下降。但因不良反应而中止用药的患者达 52.8%。索拉非尼单药治疗已被用于评估 CRPC,Ⅱ期临床试验显示20%CRPC 患者出现部分治疗反应,无疾病进展生存期为 5.9 个月,Ⅲ期临床试验亦取得了相似的结果,仍需大宗研究进一步证实其疗效。

5  内皮素受体拮抗剂

内皮素途径可通过多种机制影响肿瘤的进展,包括抑制凋亡、促进血管生成、参与骨转移,是转移性前列腺癌极具吸引力的治疗靶点。

阿曲生坦是第一个内皮素 A 受体的拮抗剂,两项Ⅲ期临床试验显示其不能改善无疾病进展生存时间,但可降低PSA 水平,降低骨髓碱性磷酸酶的活性。另有研究发现阿曲生坦联合多西紫杉醇治疗可提高其抗肿瘤的效应。尽管阿曲生坦未达到试验的预期结果,但在基因和分子水平上的作用提示该药具备潜在应用价值,进一步的研究仍在进行中。

zibotencan(ZD4054)是另一种选择性内皮素 A 受体拮抗剂。一项Ⅱ期临床试验中,将 308 例有症状的 CRPC患者随机分为 15、10mgZibotentan 治疗组或安慰剂治疗组,发现该药能延长总生存时间,进一步的Ⅲ期临床试验仍在进行。

6  破骨细胞抑制剂

晚期前列腺癌骨转移的治疗亦是研究热点之一。核因子κB 的受体激活物与其配体(RANKL)的交互作用可引起破骨细胞分化、激活和生存。狄诺塞麦是 RANKL 的单克隆抗体。多项临床试验研究了其在 CRPC 骨转移患者中的疗效,可有效减少病理性骨骼和脊髓压缩,效果并不差于唑来膦酸,但狄诺塞麦治疗组出现下颌骨坏死的患者略多,且低钙血症的发生率更高。狄诺塞麦治疗组的无疾病生存时间和总生存率并未高于唑来膦酸组。目前,狄诺塞麦已被 FDA 批准用于许多恶性疾病的骨转移,包括晚期前列腺癌的骨转移。

7  分子伴侣抑制剂

反义治疗是使用寡核苷酸抑制特异性恶性肿瘤蛋白的翻译,是可选择的治疗策略之一。

clusterin 是一种细胞保护性伴侣蛋白,能促进细胞生存,是 CRPC 的潜在治疗靶点。OCX-011 能抑制clusterin 的生成,从而可能抑制肿瘤细胞的发生、发展。目前已有临床试验观察了其对 CRPC 患者的疗效。一项临床Ⅱ期试验将 82 例未接受化疗的 CRPC 患者随机分成 OCX-011 联合多西紫杉醇治疗组或单用多西紫杉醇组。OCX-011 联用多西紫杉醇可使 58% 的患者 PSA 下降 50% 或更多。其他临床试验亦证实联用 OGX-011可延长患者的总生存时间,多西紫杉醇联合 OGX-011 治疗组的总生存时间为 27.5 个月,高于单用多西紫杉醇组的 16.9 个月。

8  其他疗法

开发和研究 CRPC 治疗新方法是目前该领域的一个热点,如多种联合微创介入治疗手段、基因疗法和生物治疗等,国内学者开发出中药制剂并初步显示其优势。但 CRPC 的发病和进展机制非常复杂,参与肿瘤发生、发展的新信号转导通路的发现为其治疗提供了更广的空问,已有部分药物用于临床实践,部分结果是令人鼓舞的。但这些新药都伴有治疗相关的不良反应,耍求临床治疗更加个体化,慎重考虑风险效应比。我们期待更多的循证医学证据来验证新药的有效性,为患者带来治疗的新希望!

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